高血糖性虚血性脳卒中におけるグリオキサール

Jul 24, 2023

Cardiovascular Diabetology volume 22、記事番号: 173 (2023) この記事を引用

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高血糖は急性虚血性脳卒中で頻繁に発生し、たとえ既存の糖尿病がない場合でも予後不良を示します。 しかし、臨床試験では、血糖値上昇に対するインスリンによる治療では脳卒中転帰は改善されず、高血糖そのものではなく副次的影響が虚血性脳損傷を悪化させることが示唆されている。 反応性グルコース代謝産物として、グリオキサールとメチルグリオキサールは、急性脳卒中における高血糖の悪影響を媒介する候補です。

急性脳卒中患者 135 人を対象に、液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析 (LC-MS/MS) を組み合わせて、血清中のグリオキサール、メチルグリオキサール、およびそれらの糖化アミノ酸誘導体のいくつかを測定しました。 結果は、61 人の脳卒中患者からなる第 2 コホートで検証されました。 血清濃度と標準的な脳卒中転帰スケール (NIHSS、mRS) との関連性がテストされました。

グルコース、グリオキサール、メチルグリオキサール、およびグリオキサール由来の糖化アミノ酸 Nδ-(5-ヒドロ-4-イミダゾロン-2-イル)オルニチン (G-H1) は、mRS90 で測定した 3 か月後の悪い脳卒中転帰と正の相関があった、少なくとも 2 つのコホートのうちの 1 つでは。 しかし、糖化アミノ酸であるNε-カルボキシエチルリジン（CEL）と、あるコホートのピラリンは、おそらく重度の脳卒中における食物摂取量の低下を反映して脳卒中転帰と逆相関を示した。 転帰不良の患者は、グリオキサールとメチルグリオキサールの血清濃度が高かった。

グルコース由来のα-ジカルボニルグリオキサールおよびグリオキサールとの反応により生じる糖化アミノ酸は、虚血性脳卒中の予後不良と関連しています。 したがって、α-ジカルボニルを低下させるか、その作用を弱めることが、高血糖性脳卒中の治療戦略となる可能性がある。

研究は、腎臓、網膜、心臓などの一部の臓器に対する高血糖の悪影響に焦点を当てています。 高血糖は脳卒中と頻繁に関連しているにもかかわらず、脳に対する影響についてはあまり知られていません。 糖尿病は脳卒中の主要な危険因子であるため、急性脳卒中患者の最大 75% で高血糖と診断される理由の一部が説明されています [1]。 しかし、既存の糖尿病がなくても、急性期の脳卒中患者では高血糖が頻繁に起こります。 虚血性脳卒中では、入院時の高血糖は神経学的転帰の不良、症候性頭蓋内出血のリスク増加、死亡率の増加と関連している[2、3、4]。 重要なことに、いくつかの研究では、非糖尿病性脳卒中患者では高血糖の予測値がさらに強力であることが示されています[5、6、7]。 前臨床データと合わせて、これは急性高血糖が機能回復に有害であるという証拠を提供するが、急性高血糖が神経学的転帰に影響を与えるメカニズムと分子メディエーターはまだ不明である[8]。 高血糖の転帰を悪化させる候補は、グルコース代謝産物のグループであるα-ジカルボニルであり、その代表的なものはグリオキサールとメチルグリオキサールです（図1）。 グリオキサールは主にグルコースの自動酸化によって生成されますが、メチルグリオキサールは解糖の副産物です [9、10]。 α-ジカルボニルのもう 1 つの供給源は、タンパク質の糖化です。 タンパク質の遊離アミノ基とグルコースなどの還元糖との縮合反応は、シッフ塩基の形成とそれに続くアマドリ転位を引き起こします。 シッフ塩基とアマドリ生成物は両方ともさらに転位を受け、グリオキサールやメチルグリオキサールなどの α-ジカルボニルが生じます [11]。 グリオキサールとメチルグリオキサールは非常に反応性の高い化学構造を共有しており、タンパク質、DNA、脂質を修飾することができ、それによってさまざまな高分子の機能を妨げます[12]。 リジンやアルギニンなどのタンパク質残基との反応生成物は終末糖化生成物（AGE）と呼ばれ、これもアマドリ生成物に由来する可能性があります[13、14]。